Nguồn gốc của hệ thống nội màng được kết nối với nguồn gốc của bản thân sinh vật nhân thực và nguồn gốc của sinh vật nhân thực lại kết nối với nguồn gốc nội cộng sinh của ty thể. Nhiều mô hình đã được đề xuất để giải thích nguồn gốc của hệ thống nội màng (xem bài báo khoa học[41]). Mô hình gần đây nhất cho thấy hệ thống nội màng phát triển từ sự tiết các túi màng ngoài của ty thể nội cộng sinh.[42] Mô hình dựa trên OMV (outer membrane vesicle, túi màng ngoài) hiện là mô hình giải thích nguồn gốc hệ thống nội màng mà đòi hỏi các phát kiến mới về nguồn gốc sinh vật nhân thực ít nhất và giải thích nhiều kết nối của ty thể với những khoang vật chất khác của tế bào.[43]